Nel DNA si nasconde una nuova arma contro tumori e malattie neurologiche

Nel nostro DNA, tra le sequenze che custodiscono il codice della vita, si nascondono i G-quadruplex (G4): strutture non canoniche che si formano in regioni ricche di guanina e che possono regolare le origini di replicazione, ovvero i punti di partenza in cui inizia la duplicazione del materiale genetico.

Lo studio Genomic context influences translesion synthesis DNA polymerase-dependent mechanisms of micronuclei induction by G-quadruplexes - coordinato dal professor Giovanni Capranico del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie e pubblicato sulla rivista Cell Reports - mostra come il contesto genomico in cui i G4 si stabilizzano influenzi profondamente il modo in cui essi interferiscono con la replicazione del DNA. Queste dinamiche possono contribuire in modo diverso all’instabilità genomica, aprendo la strada a nuove terapie contro i tumori e le malattie neurodegenerative.

In passato, il gruppo di ricerca guidato dal professor Capranico ha dimostrato che stabilizzare i G4 può indurre danni al DNA e attivare geni coinvolti nella risposta immunitaria innata in cellule tumorali. La nuova ricerca mostra che gli effetti della stabilizzazione dipendono in modo cruciale dal contesto genetico e cromatinico.

In questo studio è stato osservato che la stabilizzazione dei G4 in regioni del genoma contenenti geni attivamente trascritti, che solitamente vengono replicate all’inizio della fase S del ciclo cellulare, comporta la formazione di particolari strutture chiamate G-loop, che causano i cosiddetti “conflitti replicazione/trascrizione”, i quali possono causare rotture a doppio filamento del DNA.

Quando però la stabilizzazione dei G4 avviene in regioni del genoma contenenti geni poco o per nulla trascritti, solitamente replicate alla fine della fase S del ciclo cellulare, si crea un ostacolo per la DNA polimerasi, interferendo con il suo passaggio sul DNA templato.

Anche i meccanismi cellulari di risposta che permettono di “bypassare” il punto di arresto e riprendere la replicazione agiscono in manera “contesto specifica”: è il caso di PrimPol: una DNA polimerasi che riveste un ruolo fondamentale solo durante le ultime fasi della fase S.

Fonte: Cell reports
Lo studio offre così una nuova prospettiva sulla complessità del controllo della replicazione del DNA, sottolineando come le strutture G4 possano contribuire all’instabilità genomica in modo variabile a seconda della zona del genoma e del momento in cui la duplicazione avviene.

“Comprendere questi meccanismi - afferma il professor Capranico - è essenziale non solo per approfondire la biologia cellulare di base, ma anche per esplorare le implicazioni cliniche legate alla variabilità genetica e alle patologie associate a errori replicativi, inclusi i tumori”.

Il team di ricerca guidato dal professor Capranico comprende i ricercatori Simona Pepe, Federico Guerra, Marco Russo e Renée Concetta Duardo. Il progetto è stato finanziato con il supporto dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), della Fondazione AIRC, del Ministero dell’Università e della Ricerca e del PNRR – Partenariato HEAL ITALIA.