Nuovi modelli tridimensionali per studiare la complessità dei tumori

Un tumore non è mai uguale a sé stesso: al suo interno convivono cellule diverse, con caratteristiche genetiche e comportamenti differenti. Proprio questa complessità, molto difficile da riprodurre in laboratorio, è uno dei principali motivi per cui molti farmaci antitumorali falliscono quando vengono somministrati sui pazienti.

Per affrontare questo problema, un gruppo di ricercatori dell’Università di Bologna e del Consiglio Nazionale delle Ricerche ha sviluppato un sistema che permette di creare piccoli aggregati tridimensionali di cellule tumorali, controllandone dimensioni, composizione e posizione. La piattaforma - presentata sulla rivista Advanced Healthcare Materials - combina biostampa e microfabbricazione per sviluppare decine di micro-tumori diversi tra loro all’interno di un pozzetto di coltura: gli autori la definiscono “cancer-in-a-well”.

"Ogni aggregato tridimensionale di cellule tumorali - chiamato sferoide - cresce in un proprio spazio separato, ma condivide il terreno di coltura con gli altri, scambiando segnali chimici come accade tra le diverse regioni di un tumore reale o tra un tumore e i tessuti circostanti", spiega Giampaolo Zuccheri, professore al Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell'Università di Bologna, tra gli autori dello studio insieme ai professori De Biase e Brandimarti del Dipartimento di Farmacie e Biotecnologie e del Dott. Bonetti del CNR. "E in futuro questa piattaforma potrebbe essere utilizzata anche per valutare preventivamente l’efficacia di diverse terapie su cellule prelevate dai singoli pazienti".

I modelli cellulari tradizionali sono bidimensionali: le cellule crescono su superfici piane e rigide, che non sono in grado di replicare l'ambiente naturale dei tessuti. E tantomeno riescono a simulare la complessa serie di risposte che avvengono in un paziente quando riceve una terapia antitumorale. Si stima che appena il 5% dei farmaci oncologici testati solo su modelli cellulari 2D abbia superato con successo la fase di testi clinici.

Esistono anche modelli più moderni, con colture cellulari 3D, che però riescono a riprodurre solo una versione semplificata del tumore, perdendo quella complessità che nella realtà clinica è decisiva per arrivare a un trattamento efficace. Mentre le tecnologie che consentono ricostruzioni più complesse, come i sistemi “organ-on-chip”, sono costosi, offrono risultati difficili da replicare, a basso impatto e con una scarsa rilevanza statistica.

"A differenza dei sistemi 'organ-on-chip' più sofisticati, che richiedono strumentazione complessa e producono un numero molto piccolo di colture - dice Zuccheri -, la piattaforma che abbiamo messo a punto è pensata per poter produrre molte colture in parallelo e essere utilizzabile da qualunque laboratorio di biologia cellulare, con una bioprinter semplice e dispositivi realizzabili con materiali economici come silicone o agarosio”.

Nella nuova piattaforma, una biostampante deposita quantità precise di cellule in minuscole cavità, dove crescono formando piccoli gruppi tridimensionali. I ricercatori possono scegliere dimensioni, composizione e posizione di ogni gruppo, ricreando parte della diversità presente nei tumori. Ed è possibile aggiungere altre cellule anche in seguito, per osservare come cambiano queste interazioni.

I ricercatori hanno dimostrato che il sistema permette di testare l’effetto di farmaci su insiemi statisticamente robusti di colture 3D. Inoltre, prelevando uno o pochi sferoidi dai dispositivi durante la coltura, si possono anche effettuare caratterizzazioni genomiche avanzate, compatibili con gli standard diagnostici clinici.

"Sul fronte delle possibili applicazioni cliniche, cellule prelevate da un paziente durante una biopsia potrebbero, in linea di principio, essere utilizzate per costruire modelli cellulari complessi e testare rapidamente l'efficacia di diverse terapie", dice Zuccheri. "Oggi circa il 20% dei pazienti oncologici che non risponde alle terapie standard, spesso a causa di varianti genetiche rare o di significato incerto: questa soluzione potrebbe quindi rivelarsi un importante strumento per sviluppare terapie mirate".