Un nuovo approccio terapeutico per la leucodistrofia

Cellule colpite da Leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto

L’interferenza a RNA (iRNA) è un meccanismo fisiologico presente in tutte le nostre cellule che sfrutta piccole molecole di RNA a doppio filamento per regolare l’espressione genica e proteggerci dagli agenti patogeni. Grazie al lavoro di Andrew Fire e Craig Mello, valso il premio Nobel nel 2006, l’iRNA è stato sfruttato di recente per sviluppare strategie terapeutiche volte a ridurre o spegnere l’espressione di specifici geni, mutati nei pazienti, e causa di malattie genetiche come la corea di Huntington.

Oggi per la prima volta l’iRNA viene proposto come strategia terapeutica per curare malattie genetiche associate alla duplicazione di un gene, ovvero alla presenza di tre copie di un gene, anziché le due fisiologiche, in cui spegnere in maniera specifica la copia “in eccesso” può rappresentare una cura. È il risultato di uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Brain dal gruppo del prof. Alfredo Brusco (Università di Torino, Dipartimento di Scienze Mediche) in collaborazione con i laboratori delle prof.sse Annalisa Buffo (Dipartimento di Neuroscienze Rita-Levi Montalcini e Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi - NICO dell’Università di Torino) ed Elena Cattaneo (Università di Milano), e del prof. Pietro Cortelli (IRCCS, Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna e Università di Bologna).

LA LEUCODISTROFIA AUTOSOMICA DOMINANTE DELL’ADULTO
Il lavoro è iniziato dallo studio della ADLD (Leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto), una malattia neurodegenerativa con insorgenza nell’età adulta - caratterizzata dalla perdita della cosiddetta “sostanza bianca” del sistema nervoso centrale - che si manifesta con disturbi del movimento e gravi alterazioni del sistema nervoso autonomo, come incapacità a mantenere una corretta pressione sanguigna e temperatura corporea e incontinenza.

L’ADLD è estremamente rara, sono note infatti solo poche decine famiglie in tutto il mondo; si trasmette da genitore affetto ai figli con la probabilità del 50%, ed è al momento incurabile. La causa genetica è la duplicazione del gene che contiene le istruzioni per produrre la proteina lamina B1 (LMNB1), con conseguente accumulo nelle cellule e neurodegenerazione.

I RISULTATI DELLO STUDIO
La ricerca - realizzata anche grazie al finanziamento di Fondazione Umberto Veronesi - ha dimostrato che l’interferenza a RNA può essere sfruttata per spegnere selettivamente una delle tre copie del gene LMNB1, quella in eccesso, e riportare i livelli di lamina B1 alla normalità, evitando in questo modo l’accumulo della proteina e la malattia.

Rispetto all’iRNA, questa strategia allele-specifica (iRNA allele-specifica) non causa il completo spegnimento del gene bersaglio che può essere molto dannoso per le cellule e provocare una patologia più grave di quella che si vuole curare. L’interferenza a RNA allele-specifica è quindi un approccio più sicuro del iRNA, poiché permette di mantenere trascrizionalmente attive le due copie fisiologiche del gene target.

LE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Il silenziamento per interferenza allele-specifica rappresenta quindi una possibile opzione terapeutica per l’ADLD e apre nuove prospettive di ricerca nel campo di malattie genetiche causate da duplicazione di gene, anche se il passaggio a vere terapie per i pazienti potrà avvenire solo attraverso sviluppi specifici.

Questi risultati, quindi, potrano essere utilizzati dalla comunità scientifica in diverse patologie genetiche. Nello specifico, la nuova strategia terapeutica può essere sfruttata per tutte le malattie genetiche che nascono dalla presenza di tre copie di un gene, in cui spegnere la copia “in eccesso” può rappresentare una cura.