Una proteina che cambia volto può aiutarci a combattere un raro tumore infantile

Il processo di crescita di un raro tumore infantile, il neuroblastoma adrenergico, è strettamente collegato all’azione di un circuito trascrizionale regolativo chiamato CRC (Core Regulatory Circuirty), che viene mantenuto attivo da una singola proteina, RCoR2. Questa proteina potrebbe diventare ora un target per sviluppare nuove terapie.

La scoperta, pubblicata sulla rivista Cell Reports, nasce dal lavoro del gruppo di Genomica Funzionale ed Epigenetica di Giorgio Milazzo e Giovanni Perini, professori al Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna.

Gli studiosi si sono concentrati su una proteina, chiamata RCoR2, che fino ad oggi era nota per il suo ruolo fondamentale nella regolazione e nel controllo del differenziamento di alcuni tipi cellulari. Studiando però questo regolatore trascrizionale all’interno delle cellule tumorali di neuroblastoma, gli studiosi hanno scoperto che il suo meccanismo di azione va in direzione opposta.

“Abbiamo identificato un ruolo unico e sorprendente della proteina RCoR2 nel neuroblastoma adrenergico: invece di contribuire a reprimere i geni critici per lo sviluppo del tumore, RCoR2 aiuta in realtà ad attivarli, favorendo la crescita della malattia”, spiega Sara Aloisi, dottoressa di ricerca dell’Università di Bologna e prima autrice dello studio. “Questi risultati rivoluzionano la nostra comprensione del ruolo di RCoR2 e aprono la strada per nuove strategie nella lotta contro il neuroblastoma ad alto rischio”.

Il neuroblastoma è un raro tumore infantile che origina da cellule nervose immature, spesso nelle piccole ghiandole surrenali. Si tratta di un tumore molto eterogeneo, ma il tipo aggressivo - chiamato “adrenergico” - cresce rapidamente e la probabilità di sopravvivenza è spesso ridotta a zero. Per questo, riuscire a capire il meccanismo a livello molecolare che consente lo sviluppo della malattia è fondamentale per arrivare a sviluppare terapie efficaci.

I ricercatori sono partiti dal processo di trascrizione genica nelle cellule tumorali, che dipende da un piccolo gruppo di fattori di trascrizione: molecole che intervengono per regolare l’espressione genica a partire dal DNA. I fattori di trascrizione mantengono attivi i geni responsabili della crescita incontrollata del tumore, collegandoli tra loro in un circuito che si autoalimenta, il CRC, ovvero Core Regulatory Circuirty.

Questo meccanismo è il punto di forza del tumore, perché gli permette di crescere in modo veloce ed efficiente. Ma può diventare anche il suo punto debole: è sufficiente, infatti, colpire uno dei componenti del circuito per fermare l’interno processo. Ed è proprio su questo aspetto che si sono concentrati i ricercatori, trovando nella proteina RCoR2 un possibile obiettivo.

“Normalmente RCoR2 contribuisce a reprimere la trascrizione genica relativa a numerosi fenomeni biologici e soprattutto rispetto al differenziamento”, spiega Giorgio Milazzo, professore al Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna, che ha coordinato lo studio. “Nelle cellule di neuroblastoma adrenergico, invece, RCoR2 gioca un ruolo di oncogene, accelerando la progressione della malattia e contribuendo a mantenere attivo il circuito tumorale”.

Il lavoro di ricerca su cellule tumorali coltivate in laboratorio ha mostrato infatti che la proteina RCoR2 lavora mantenendo la struttura tridimensionale del DNA e generando contatti tra regioni distanti. Il DNA viene piegato come se fosse un foglio di carta, per collegare i geni responsabili del cancro con i fattori di trascrizione del CRC adrenergico, che accelera la crescita del tumore.

“Questo meccanismo, però, può essere interrotto”, sottolinea Sara Aloisi. “Quando abbiamo inibito l’espressione di RCoR2, il circuito si è interrotto: i geni del cancro regolati dal CRC si sono spenti, le cellule hanno smesso di dividersi e molte sono andate incontro alla morte”.

La proteina RCoR2 è insomma un interruttore fondamentale per garantire il processo di crescita del neuroblastoma adrenergico. E di conseguenza diventa ora un candidato ideale per lo sviluppo di nuovi farmaci: riuscire a spegnere questo interruttore potrebbe infatti rivelarsi una strategia efficace per fermare la malattia.

Lo studio, realizzato in collaborazione con il Prof. Berkley Gryder dell’Università Case Western di Cleveland (USA), è stato pubblicato sulla rivista Cell Reports con il titolo “Non-canonical activating roles of RCoR2 sustain transcription in adrenergic neuroblastoma”. Per l’Università di Bologna hanno partecipato Sara Aloisi, Martina Santulli, Marco Russo, Suleman K. Zadran, Alberto Rigamonti, Marta Palombo, Leonardo Cimadom, Lorenzo Scrofani, Roberto Bernardoni, Giovanni Capranico, Giovanni Perini e Giorgio Milazzo del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie.