Verso le prime terapie sperimentali per la Leucodistrofia Autosomica Dominante

Sono in corso i primi tentativi di sviluppo terapeutico per fronteggiare la Leucodistrofia Autosomica Dominante (ADLD), una malattia genetica ultra-rara che colpisce circa una trentina di famiglie nel mondo e per la quale oggi non esiste ancora una cura definitiva.

L’Università di Bologna, insieme all’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna (ISNB), è al centro degli studi internazionali su questa patologia. E proprio all’Alma Mater, nel Centro di Anatomia del Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie, si è svolta la 2ª Giornata Nazionale “Insieme contro l’ADLD”. L’evento, promosso dall’Associazione Insieme contro l’ADLD, punto di riferimento per chi è colpito da questa malattia, è stato un momento di confronto tra pazienti, familiari, caregivers e comunità scientifica che ha confermato come l’alleanza tra ricerca, clinica e associazioni di pazienti sia fondamentale per accelerare la comprensione e lo sviluppo di possibili terapie.

La Leucodistrofia Autosomica Dominante ad Esordio nell’Età Adulta (ADLD) è una malattia neurodegenerativa rara e progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale, provocando perdita della sostanza bianca. I sintomi principali comprendono disturbi del movimento come atassia, disfunzioni vegetative come incontinenza, pressione bassa e problemi intestinali, e un lieve deficit cognitivo nelle fasi avanzate.

L’esordio della malattia avviene solitamente tra i 30 e i 50 anni. La ADLD è una malattia autosomica dominante e la causa è un’alterazione del gene LMNB1, che porta alla sovraespressione della proteina Lamina b1. Questa alterazione può derivare da duplicazione del gene oppure da delezione dei suoi regolatori; in entrambi i casi si verifica un eccesso di Lamina b1, che compromette la struttura del nucleo e il mantenimento della mielina. Ad oggi i pazienti sono seguiti attraverso percorsi clinici multidisciplinari, che mirano a gestire i sintomi e migliorare la qualità di vita, ma non è stata ancora sviluppata una terapia capace di sconfiggere la malattia.

I meccanismi molecolari alla base dell’ADLD sono da tempo studiati al Laboratorio di Trasduzione del Segnale del Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie dell’Alma Mater, diretto dal professor Stefano Ratti e recentemente sostenuto anche dai finanziamenti del partenariato esteso Mnesys (PNRR), del Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata) e dell’ADLD Center (USA) per sviluppare modelli cellulari avanzati paziente-specifici.

“Grazie agli studi svolti in questi anni in sinergia con tutto il gruppo di ricerca italiano, è oggi possibile avvicinarsi alla sperimentazione per cure mirate”, spiega il professor Ratti. “In Italia, la ricerca si sta muovendo lungo due direzioni: la sperimentazione in vitro di farmaci già disponibili sul mercato, che possano essere riutilizzati per questa patologia rara, e lo sviluppo di strategie innovative di silenziamento genetico mirato, attualmente in fase di test su cellule derivate da pazienti”.

Il gruppo di ricerca italiano coinvolge diverse sedi universitarie, tra cui le Università di Bologna, Trento, Pavia, Torino e Genova, che collaborano da anni nella raccolta di dati clinici e nello sviluppo di nuovi modelli sperimentali-approcci terapeutici assieme anche al Korean Brain Research Institute (KBRI) della Corea del sud e alla Mayo clinic (USA).

A sottolineare l’importanza di questa rete è la professoressa Elisa Giorgio, genetista dell’Università di Pavia e responsabile della progettazione finanziata dal Ministero della Salute, che evidenzia come “la possibilità di contare su un sostegno istituzionale sia fondamentale per trasformare le scoperte di laboratorio in soluzioni concrete per i pazienti, aprendo la strada a terapie realmente innovative in un futuro non lontano”.

Allo stesso tempo, negli Stati Uniti, presso la Mayo Clinic è stato realizzato il primo trial clinico “N-of-1”, che utilizza una terapia a base di oligonucleotidi antisenso per provare a correggere l’eccesso di proteina Lamina b1 in un paziente affetto da ADLD.

L’obiettivo di entrambi questi due filoni di ricerca pre-clinica è ridurre i livelli della proteina Lamina b1, riportandoli entro valori fisiologici. Strade terapeutiche rese percorribili da due recenti pubblicazioni scientifiche, frutto del lavoro dei ricercatori dell’Alma Mater e di centri italiani e internazionali, che hanno segnato un passo decisivo nella conoscenza della malattia: le linee guida cliniche internazionali per diagnosi e gestione dei pazienti e uno studio sulle varianti strutturali nel locus LMNB1 e i relativi meccanismi fisiopatologici.